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염증성 고위험 동맥경화반의 정확한 검출 및 급성 안정화를 위한 대식세포 표적 테라노스틱 전략. kvrwg 2021.10.29 171

 염증성 고위험 동맥경화반의 정확한 검출 및 급성 안정화를 위한 대식세포 표적 테라노스틱 전략.

Theranostics. 2021 Aug 18;11(18):8874-8893.


염증은 동맥경화 반 내 섬유질 캡의 파열을 촉진하고 치명적인 급성 심근경색을 유발한다. 염증 활성도가 높은 죽상판을 검출하고 해당 병변을 선택적으로 치료하는 것은 생명을 위협하는 심혈관 사건을 예방하는데 있어 매우 중요하다.
과산화소체 증식-활성화 수용체-감마 (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma; PPARγ) 촉진제는 다발성 항염증 및 항동맥경화 효능이 있는 것으로 알려져 있다. 하지만 충분한 치료 효과 유도를 위한 고용량의 PPARγ 촉진제 사용은 전신 부작용을 유발하기 때문에, 병변 내 국소적 약물 농도를 높이고 전신 부작용을 피하기 위한 표적 약물 전달 기법이 유망한 전략으로 떠오르고 있다. 본 연구진은 사전 연구를 통해 표적 약물 전달 기법을 개발하여 플라크 병변 크기 및 염증을 효과적으로 감소시켰으나, 마우스 죽종에 대한 충분한 항동맥경화 효과 증진을 위해서는 장기간 약물 투여가 필요하였다. 현재 진료현장에서 폭넓게 사용되고 있는 약물치료법은 심장마비 초기에 동맥경화성 염증을 빠르게 안정시키기 어렵다는 한계점을 가지고 있으며, 기존 표적 치료는 대부분 소동물인 마우스에서만 연구가 진행되어 임상적으로 그 유효성을 입증하지 못한 경우가 많았다.
본 연구에서는 염증 활성도를 정량 평가하고 PPARγ 촉진제 로베글리타존을 고위험 동맥경화반에 선택적으로 전달하기 위해 대식세포 만노스 수용체를 표적하는 테라노스틱(Theranostic) 제제 (MMR-Lobe-Cy)를 개발하였다. 테라노스틱은 치료 (therapy)와 진단 (diagnostic)의 합성어로 선택적 약물 전달을 통해 치료 효율을 높이고 전신 부작용을 최소화하면서 동시에 약물 효과 모니터링을 가능하게 하는 기법이다. 표적 진단-치료 테라노스틱 제제를 관상동맥 크기 혈관내 죽상동맥경화반을 가지는 토끼 모델에 정맥주사 후 광단층-근적외선 구조-분자 이미징을 획득하였고, MMR-Lobe-Cy 주사 1주일 후 플라크 내 염증성 NIRF 신호가 감소하였으나, 생리식염수를 주입한 대조군에서는 동일 기간 내 신호가 증가되는 것을 확인하였다. 생체내 영상 결과에 따라, 형광 반사 영상에서 관찰되는 생체외 NIRF 신호와 면역조직화학 분석에 따른 플라크 염증이 로베글리타존 처리군 및 생리식염수 처리 대조군과 비교하여 MMR-Lobe-Cy 치료군에서 유의하게 감소하는 것을 확인하였으며, 표적 테라노스틱 치료에 의한 항염증 효과는 TLR4/NF-kB 기전을 따른다는 것을 밝혔다. 또한, MMR-Lobe-Cy 에 의한 급성 염증 억제는 염증성 플라크를 대식세포가 적고 콜라젠이 풍부한 기질을 갖는 안정적인 표현형으로 변경하였다. 본 연구를 통해 심장마비를 일으키는 고위험 동맥경화반을 조기 정밀 진단하고 동시에 빠르게 안정화 시킬 수 있는 표적 진단-치료 융합 기술 개발에 성공하였으며, 급성기 치료 효과 발현이 느린 기존 약물 치료법의 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대된다.



Key message

1. 이 연구는 대식세포를 표적하는 테라노스틱 제제를 개발, 혈관내 분자영상 정밀 카테터 영상 진단 기법과 결합함으로써 심장마비 유발 위험을 정확하게 진단하고 고위험 동맥경화 플라크를 빠르게 안정화시킬 수 있음을 보여주었다.
2. 본 연구에서 제시하는 임상 관련 테라노스틱 전략은 급성 관상동맥질환 관리의 새로운 기회를 제공할 것이다.

[요약] 송준우 / 고려대학교

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